lunes, 8 de julio de 2013

TERAPÉUTICA I : ALCALOIDES CON RECETA MÉDICA.

   Indiscutiblemente en nuestra vida diaria las sustancias estupefacientes nos acompañan, en todo momento, aunque no queramos o no seamos conscientes de ello. En entradas anteriores las hemos estudiado en contextos que muy poco podíamos llegar a pensar que estuvieran presentes, pero no podemos olvidar que estas sustancias surgen del reino vegetal, en su mayoría, y que nos han acompañado de diversas maneras a lo largo de la historia de la humanidad. Por lo tanto: ni son un producto de la modernidad ni una "plaga" que azota a la juventud; en cualquier caso podríamos hablar de una búsqueda del ser humano, que puede tener distintas pretensiones.
   Nuestros botiquines caseros albergan estas sustancias, que con prescripción médica nos parecen inofensivas, sin pararnos a pensar la relación que tienen estos fármacos con las drogas de carácter lúdico o las que consideramos un "mal" social y de salud.

CLAVICEPS PURPUREA
   
   El género Claviceps comprende más de treinta hongos que parasitan alrededor de 600 plantas monocotiledóneas de distintas familias (incluidas el arroz, el trigo, el sorgo,...)
   El cornezuelo del centeno es uno de estos hongos parásitos de algunos cereales, sobre todo del centeno, y también de la cebada, que se desarrolla en los granos del cereal y surge como una excrecencia de color purpúreo, en forma de cuerno, que destaca en la espiga. Los alcaloides que contiene el hongo, con actividad farmacológica, son los responsables de la enfermedad denominada ergotismo, que afecta a los animales que lo consumen y también a las personas, tratándose de un envenenamiento que produce gangrena en las extremidades, en el caso de los animales; en el caso de los humanos se presentan dos formas de ergotismo: ergotismo gangrenoso y ergotismo convulsivo. A pesar de ello algunos alcaloides de la Claviceps purpurea tienen aplicaciones terapéuticas como la ergotamina, la ergocriptina y la ergometrina que derivan del ácido lisérgico, del que también se obtiene el LSD, de gran poder alucinógeno. 


LOS ALCALOIDES

   Claviceps purpurea produce desde simples compuestos como las aminas a alcaloides policíclicos y se han llegado a identificar hasta 200 compuestos químicos en extracto simple, pero los principales efectos farmacológicos residen en los alcaloides, de los que al menos existen 30 tipos diferentes basados en la estructura del ácido lisérgico y sus amidas. Estos efectos farmacológicos se deben a la similitud estructural con determinados neurotransmisores.
   Las amidas sencillas bloquean receptores de dopamina y serotonina. Las amidas peptídicas presentan afinidad por los receptores Alfa de la noradrenalina bloqueándolos.

   Existen diversas clasificaciones siendo esta una de las más simples:
           Amidas simples: 
                                   Ácido lisérgico
                                   Dietilamida del ácido lisérgico (LSD)
                                   Ergonovina y metilergonovina
                                   Lisergol
                                   Lisurida
                                   Lergotrilo
                                   Metisergida
                                   Metergolina
                                   Pergolina
           Alcaloides peptídicos: 
                                   Grupo Ergotamina: Alfa-hidroxialanina
                                                              Alfa-ergosina
                                                              Ergovalina
                                   Grupo Ergosina o ergoxina: Ergostina
                                                                         Alfa-ergoptina
                                                                         Beta-ergoptina
                                                                         Ergonina
                                                                         Ergobutina
                                   Grupo ergotoxina: Ergocristina
                                                             Ergocorcina
                                                             Ergocriptina 
                                                             Ergobutirina
                                   Bromocriptina
                                   Codergocrina

   La ergotamina  se aisló en 1918 y goza de un importante lugar en la historia de la farmacología y la terapéutica por su potente efecto vasoconstrictor por lo que se ha usado para el tratamiento de las migrañas. Sin embargo este efecto puede dar lugar a trombosis y causar efectos similares al ergotismo gangrenoso. La metisergida se usa también para el tratamiento de migrañas . Un derivado de la ergotamina es la ergosina.





   El efecto oxitóxico de los extractos del cornezuelo, es decir, su capacidad de acelerar el parto y detener las hemorragias ya era conocido desde la antigüedad, pero no fue hasta 1935 cuando se aisló una sustancia pura y cristalina denominada ergometrina o ergonovina, soluble en agua y que en bajas concentraciones incrementa la frecuencia y la amplitud de las contracciones uterinas. Administrada por vía intravenosa su acción es inmediata y son muy raros los procesos de hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio o gangrena que pueden darse con otros alcaloides del cornezuelo del centeno.




   Otro alcaloide aislado es la ergocriptina que inhibe la producción y liberación de prolactina, hormona producida en la porción anterior de la hipófisis que favorece la producción de leche materna. A partir de este alcaloide se obtuvo un derivado, la bromocriptina, que inhibe la secreción de leche materna y tiene pocos efectos secundarios. Es una droga activa frente a trastornos derivados de la lactancia puerperal y no puerperal, prolactinomas, acromegalia y enfermedad de Parkinson. También se utiliza en el tratamiento del síndrome de abstinencia de la cocaína y reduce la glucosa plasmática, los triglicéridos y los ácidos grasos en los pacientes obesos con diabetes del tipo II, a sí como en el tratamiento del síndrome neuroléptico. Puede ocasionar vértigos, mareos y náuseas.



   La lisurida posee propiedades dopaminérgicas, es reductora de prolactina y antiparkinsoniano en combinación con levodopa. El uso prolongado produce alteraciones inflamatorias de tipo fibrótico con afectación de serosas. Tiene efectos sedantes y no debe ser administrada con otros alcaloides ergotamínicos después del parto o en periodo puerperal. Está contraindicada si se padece de psicosis. Otros agonistas dopaminérgicos directos son el lergotrilo, la pergolida y la bromocriptina citada anteriormente.



   La dihidroergotoxina es una mezcla de cuatro alcaloides: dihidroergocornina, alfa- y beta-dihidroergocriptina y dihidroergocristina que, al estado de mesilatos, se utiliza como vasodilatador cerebral.





   El lisergol (8-hidroximetil-6-metil-9-ergoleno) es un derivado artificial de ergolina y se emplea como hipotensivo, analgésico psicotrópico y como estimulante del intestino y el útero. Combinado con elimoclavina tiene efectos antipsicóticos y antihipóxicos. La nicergolina es otro derivado de la ergolina utilizado para tratar la demencia senil y otros trastornos con origen vascular; aumenta la claridad, agilidad y percepción mental.



   Amida del ácido lisérgico (LSA) o ergina: es el núcleo común de todos los alcaloides del cornezuelo del centeno. A partir de él se sintetizan múltiples análogos dirigidos a su explotación comercial por su utilidad terapéutica. Pero el ácido lisérgico no es exclusivo del cornezuelo del centeno. A parte de los hongos del género Claviceps, este alcaloide de la familia de las ergolinas, está presente en varias especies de la  planta Convolvulaceae, siendo el principio activo de estas trepadoras herbáceas (Ipomea violacea, Rivea corimbosa y Argyeia nervosa) y el hongo endófito en la graminea Achnatherum. Una dosis intramuscular de 500 mg de LSA produce un estado de ánimo de ensueño cansado y pertenece a la Lista III de la Ley de estupefacientes en Estados Unidos. En Alemania la LSA que contienen las plantas no está sujeta a la Ley de estupefacientes pero si cuando se destina para uso humano o animal. La ergina es poco tóxica, comparada con otros alcaloides del cornezuelo, por ser hidrosoluble. Del ácido lisérgico derivan la dihidroergotamina y la dihidroergonovina.






   Lisérgida o LSD: es un sólido soluble en agua que se degrada con luz ultravioleta, se funde a 198ºC, es incoloro, inodoro e insípido y actúa sobre la serotonina causando síntomas mentales y somáticos. Tiene un margen de seguridad del 1/600, carece de tolerancia y no es adictiva aunque está catalogada como sustancia incapacitante en el Anexo I (Agentes químicos) de la segunda edición de la Guía de la OMS como Respuesta de la Salud Pública de las Armas Biológicas y Químicas. 
   Los efectos secundarios son insignificantes y diversos estudios farmacológicos han demostrado que sólo una pequeña porción de LSD inyectado llega realmente al cerebro y que antes de que sus efectos álgidos se manifiesten, el fármaco ya ha sido eliminado del organismo, por lo que se supone que actúa de catalizador induciendo ciertos cambios neurológicos que conducen a la experiencia enteógena. Su excreción, del 1 al 10 %, se elimina inalterada y el resto en forma de  productos de degradación diversos (Hoffman 1968). La gran mayoría de los medicamentos basados en el cornezuelo del centeno se debe al trabajo en solitario de Hoffman.
   La primera comercialización de la dietilamida del ácido lisérgico (LSD 25) se realizó en 1947. El fármaco se llamó DELYSID y se expedía en grajeas de 0,025 mg y ampollas bebibles de 0,1 mg. Se usó básicamante para inducir la relajación psíquica en psicoterapia analítica y en particular en neurosis de angustia y obsesivas, y en experimentos sobre la naturaleza de la psicosis. También se recomendaba en tratamientos del alcoholismo crónico. Los efectos de DELYSID podían ser contrarrestados con clorpromacina. Desde un principio no se produjo consenso entre los investigadores con respecto a su utilización terapéutica y su uso se abandonó tras la prohibición internacional al ser incluida en la Lista I, donde se sitúan las drogas catalogadas sin uso terapéutico, lo cual impide incluso las investigaciones al respecto. 
   A dosis bajas la dietilamida del ácido lisérgico genera hilaridad, aceleración de pensamientos, provocación de asociaciones libres y visualizaciones.
   En enero de 2008 el Comité de Ética del Cantón de Argovia, Swismedic, la Agencia Suiza para productos Terapéuticos y la Oficina Federal de Salud autorizan a Peter Gasser, médico suizo, la realización de pruebas con LSD en pacientes con cáncer en etapas avanzadas y enfermos terminales, después de más 35 años de prohibición. Estas pruebas estuvieron patrocinadas por la Asociación Multidisciplinaria para los Estudios Psicodélicos (MAPS). También, en 2008, el investigador suizo Franz Wollenweider , de la Unidad de Neuropsicofarmacología del Hospital Universitario de Psiquiatría de Zurich, propuso el uso de LSD, ketamina y psilocibina para combatir la depresión, los desórdenes compulsivos o los malestares crónicos.
   



   Anteriormente al uso de los preparados farmacéuticos de alcaloides individuales se usaron alcaloides totales en formulaciones históricas como:
Ergotine Yvon, de uso parenteral (París); Ergotine Bonjean en ampollas, grageas y soluciones (París); Pan Ergot, del Instituto bioquímico Miguel Servet (Vigo).
   El valor que tiene para la industria farmacéutica este hongo, por su enorme variedad de alcaloides, ha generado el cultivo artificial del cornezuelo. En los inicios de la década de 1930, el instituto bioquímico Miguel Servet, en Vigo, comercializó el anteriormente citado preparado integral de alcaloides del cornezuelo del centeno, y en 1940, la recién creada compañía farmacéutica Zeltia S.A. llegó a ser la primera productora española de especialidades de alcaloides del cornezuelo, siendo la materia prima de Lugo y Pontevedra mundialmente reconocida por su contenido en ergometrina. El Purpuripan (inyectables, comprimidos y gotas) de los Laboratorios Zeltia, era una asociación de tartrato de ergotamina con maleato.






   Durante el siglo XX el desarrollo de la química de los fármacos tuvo una evolución excepcional que continuará a lo largo de los siglos venideros, ya que como hemos visto la química sintética y semisintética sigue explorando la naturaleza y extrayendo de las drogas naturales los fármacos con utilidad terapéutica para la elaboración de medicamentos, que no por ello son menos nocivos, sino que convenientemente administrados son capaces de prevenir, curar,paliar o diagnosticar un estado patológico.


CRONOLOGÍA 
   
  1875: el farmacéutico francés Charles Tanret aisla el primer alcaloide cristalizado, llamado ergotinina, sin actividad farmacológica.
  1905: los laboratorios Burroughs-Welcome, en Londres, aislan el complejo ergotoxina, con propiedades adrenolíticas.
  1908-09: Bagner y Dale aislan histamina y tiramina del cornezuelo.
  1918: el químico suizo Arthur Stoll, en los laboratorios Sandoz en Basilea, obtiene ergotamina.
  1937: el bajo contenido de ergometrina del cornezuelo lleva a Stoll a desarrollar una semisíntesis de este alcaloide por reacción de la azida del ácido lisérgico.
  1938: Hoffman prepara amidas simples del ácido lisérgico, entre ellas la dietilamina. En 1943 decide reinvestigarla descubriendo el LSD.
  1943: el complejo ergotoxina está formado por tres alcaloides que fueron aislados por Stoll y Hoffman.
  1956: Woodward obtiene el ácido lisérgico por síntesis total.
  1960: en el Instituto Superior de Roma, F. Arcamone, E.B. Chain y colaboradores descubrieron una cepa de Claviceps paspallum que cuando fermenta en cultivo sumergido, por hidrólisis, se puede obtener ácido lisérgico en escala industrial.
  1961: Hoffman obtiene por síntesis total la estructura de la ergotamina.
  1964: investigadores de Sandoz encontrarón en una gramínea que crece en Portugal (Paspalum dilatatum) un cornezuelo que cuando crece en cultivo sumergido produce , con buen rendimiento, una mezcla del 30% de ácido lisérgico y un 70% de ácido paspálico. En un medio alcalino el ácido paspálico se isomeriza, proporcionando una mezcla de ácido lisérgico e isolisérgico.
  1980: Hoffman sintetiza varios análogos de la LSD, algunos de ellos equivalentes en potencia a la lisérgida.    


Bibliografía:

- Vademecum 2000, Guía de Terapia Farmacológica.
- Farmacognosia, Estudio de las Drogas y sustancias Medicamentosas, Claudia Kuklinski, Ed. Omega S.A. (Barcelona) 2000.
- Pharmacotheon: Drogas enteogénicas, sus fuentes vegetales y su historia. Jonathan Ott, Ediciones La liebre de Marzo, 2004.

http://books.google.es 
       * Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolución del descubrimiento de fármacos. Enrique Raviña Rubira.
       * El uso mágico y ritual de las hierbas. Richard Alan Miller.
http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/5_parkins.pdf
- http://helid.digicollection.org/es/d/Js8249s/13.3.1.1.html
- http://www.espatentes.com/pdf/2225777_t3.pdf
- http://www.swissinfo.ch/spa/sociedad/Retorno_terapeutico_del_LSD.html?cid=6331638
http://pijamasurf.com/2012/06/un-reencuentro-entre-los-psicodelicos-y-la-medicina-cientifica/

Fotografías de Google imágenes. (Si fuera necesario eliminarlas por derechos de autor no tengo ningún inconveniente en eliminarlas) Gracias.


   

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